Auf Bitten seines Kontaktmannes Agent Augustus Eugene Gibbons (Samuel L. Jackson) kehrt der für tot gehaltene Extremsportler Xander Cage (Vin Diesel) aus seinem selbstauferlegten Exil zurück, um erneut als Geheimagent für die US-Regierung zu arbeiten. Dieses Mal muss er eine ebenso unaufhaltbare wie zerstörerische Waffe namens „Die Büchse der Pandora“ bergen. Zeitgleich machen sich jedoch auch der sinistre und mit Waffen wie Fäusten tödliche Xiang (Donnie Yen) und dessen Schergen daran, die todbringende Technologie in ihren Besitz zu bringen. Zusammen mit seinem neuen Team kampfbereiter adrenalinsüchtiger Profis (u.a. Deepika Padukone, Ruby Rose, Rory McCann und Nina Dobrev) findet sich Xander schon bald in einer tödlichen Verschwörung wieder, in die sogar Repräsentanten auf Regierungsebene verwickelt sind...