1750 reist die Familie Collins von Liverpool nach Amerika, um ein neues Leben zu beginnen und einem seit Generationen auf der Familie lastenden Fluch zu entkommen. Doch selbst der Ozean ist nicht groß genug, um dem mysteriösen Fluch, der die Collins plagt, zu entkommen. Zwei Jahrzehnte später ist Familienspross Barnabas (Johnny Depp) zu einem stattlichen Mann herangewachsen, dem die komplette Kleinstadt Collinsport zu Füßen liegt. Residierend auf dem Familienwohnsitz Collinwood Manor ist Barnabas nicht nur reich und mächtig, sondern vor allem der Liebling aller Frauen. Aber dann begeht er den Fehler das Herz der Hexe Angelique Bouchard (Eva Green) zu brechen. Denn diese rächt sich grausam: Sie verwandelt Barnabas in einem Vampir und begräbt ihn bei lebendigem Leib.

Erst zwei Jahrhunderte später wird Barnabas zufällig aus seinem Grab befreit und befindet sich in einer ihm unbekannten Welt wieder: dem Jahr 1972. Er kehrt nach Collinwood Manor zurück, nur um das einst so prächtige Anwesen verlottert wiederzufinden. Die Nachfahren der Collins-Familie sind in kaum besserem Zustand und haben alle ihre dunklen Geheimnisse. Die Matriarchin Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) hat sogar die Psychiaterin Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) überzeugen können, bei der Familie einzuziehen. Auf dem Anwesen wohnen auch noch Elizabeths dysfunktionaler Bruder Roger Collins (Jonny Lee Miller), ihre rebellische Teenager-Tochter Carolyn Stoddard (Chloe Moretz) und Rogers zehn Jahre alter Sohn David Collins (Gulliver McGrath). Dazu gibt es noch Hausmeister Willie Loomis (Jackie Earle Haley) und Davids neues Kindermädchen Victoria Winters (Bella Heathcote), die ebenfalls mysteriöse Geheimnisse verbergen.