Machete (Danny Trejo) hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez (Steven Seagal) tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst, weil er ihm als gefürchteter Ermittler der mexikanischen Bundespolizei gefährlich nahe gekommen war. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug. Der skrupellose Geschäftsmann Booth (Jeff Fahey) erpresst ihn, den rassistischen Senator McLaughlin (Robert De Niro) zu erschießen. Sonst würde er Machete, illegal in den USA, verpfeifen.
Machete nimmt gegen seinen Willen an. Eine Falle! Er wird selbst Ziel eines zweiten Killers, alles soll danach aussehen, dass die Polizei Machete als Attentäter erschießt. Nur knapp entgeht er dem Mordanschlag. Doch Booth und eine Reihe Killer, darunter der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee, Von (Don Johnson), sind ihm auf den Fersen. Machete kann nur überleben, wenn er die Verschwörung aufdeckt und seinen Namen reinwäscht. Unerwartete Hilfe bekommt er von der schönen Einwanderungsbeamtin Sartana (Jessica Alba) und der Revoluzzerin Luz (Michelle Rodriguez). Und dann ist da noch der bibelfromme Padre (Cheech Marin), ein Priester, der sich besser auf Gewehre versteht als auf Bibelsprüche ...