Als der Meisterdetektiv Harry Goodman auf rätselhafte Weise verschwindet, will sein Sohn Tim (Justice Smith) herauszufinden, was geschehen ist. Bei seinen Ermittlungen hilft ihm Harrys ehemaliger Pokémon-Partner, Detektiv Pikachu (Ryan Reynold), eine naseweise, aber niedliche Superspürnase. Da Tim als Einziger Pikachu verstehen kann, müssen sich die beiden zusammen auf ein spannendes Abenteuer begeben, um das vertrackte Rätsel zu lösen. In den neonstrahlenden Straßen von Ryme City - einer ausufernden, modernen Metropole, in der Menschen und Pokémon in einer hyperrealistischen Welt Seite an Seite leben - treffen sie auch auf verschiedenste Pokémoncharaktere und decken eine Verschwörung auf, die das friedliche Zusammenleben und das gesamte Pokémon-Universum bedroht.