Von Troy Duffy, Drehbuchautor und Regisseur von Der blutige Pfad Gottes, kommt diese lang erwartete Fortsetzung der knallharten, stilisierten, innovativen Saga der MacManus-Brüder (Norman Reedus, Sean Patrick Flanery). Die beiden halten sich mit ihrem Vater, Il Duce (Billy Connolly), in den tiefen Tälern Irlands versteckt, weitab von ihrer früheren Existenz als Selbstjustiz ausübende Rächer. Als ihnen zu Ohren kommt, dass ein geliebter Priester von dunklen Kräften innerhalb der Mafia umgebracht worden ist, kehren die Brüder nach Boston zurück, um gewaltsam und blutig die Mörder zur Verantwortung zu ziehen. Mit einem neuen Komplizen (Clifton Collins Jr.) und einer sexy FBI-Agentin (Julie Benz) heften sie sich an ihre Fersen... Die Saints sind wieder da!